Tiêu Vĩnh Thuận, Phạm Đ́nh Duy, Huỳnh Văn
Hóa
TÓM TẮT
Tổng quan: Piroxicam là kháng
viêm Non-Steroid đầu tiên được áp dụng kỹ
thuật tạo phức theo kiểu chủ thể-khách thể.
Kết quả đă làm tăng tỷ lệ hấp thu và giảm
sự tác động trực tiếp gâp viêm dạ dày của
Piroxicam. Trước đây nhóm nghiên cứu thuộc trường
đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
đă xây dựng công thức của viên nén chứa phức
hợp Piroxicam-Beta-Cyclodextrin (PBC) và đă đạt
được thành công mong muốn. Mục đích của
nghiên cứu này là nhằm tối ưu hóa quy tŕnh dập
viên PBC bằng thiết kế thực nghiệm.
Phương pháp: Viên nén được điều chế với hai
tá dược siêu ră là: Crosscarmellose sodium và Crospovidone. Hỗn
hợp được xác định góc nghỉ, tỷ trọng
biểu kiến, tỷ trọng sau khi nén và tỷ lệ
Hausner. Viên nén được đánh giá độ ḥa tan,
độ phân tán khối lượng, độ cứng
trung b́nh và độ phân tán dữ liệu độ cứng.
Phương pháp tối ưu hóa thực nghiệm dựa
vào mô h́nh D-Optimal kết hợp được ứng dụng
vào việc tối ưu hóa quy tŕnh dập viên PBC.
Kết quả: Dữ liệu thực nghiệm được phân
tích bằng phần mềm Design-Expert. Giải pháp tối
ưu của quy tŕnh dập viên PBC bao gồm tỷ lệ
của các tá dược: 1,48% Magnesi stearat, 1,91% Aerosil, 46,5%
Starlac và cỡ rây 0,8 mm.
Kết luận: Giải pháp tối ưu của quy tŕnh dập viên
PBC đă đạt được thành công dựa vào phần
mềm Design-Expert.
Từ khóa: Piroxicam-beta-cyclodextrin,
phương dập thẳng, thiết kế thực nghiệm.
ABTRACT
OPTIMIZATION
OF DIRECT COMPRESSION PROCESS FOR TABLETS CONTAINING
PIROXICAM-BETA-CYCLODEXTRIN COMPLEX BY EXPERIMENTAL DESIGN
Tieu Vinh Thuan, Pham Dinh Duy, Huynh Van Hoa
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol.14 – Supplement of No 1 – 2010: 151-155
Background: Piroxicam (Px)
is the first non steroidal anti-inflammatory drug which applied the guest-host
technique. This result has increased the rate of absorption of Px and reduced
the risk of direct-contact gastric irritation. The group of scientists from Ho Chi Minh city University of Medicine and
Pharmacy studied formulation of tablet containing Piroxicam-beta-cyclodextrin
(PBC) complex and came up to their expectation . The specific aim of the study
was optimized direct compression process for tablets contained PBC complex by
experimental design.
Methods: The tablets were
prepared with two super disintegrant e.g. Crosscarmellose sodium and
Crospovidone. The blend was examined for angle of repose, bulk density, tapped
density and Hausner’s ratio. Tablet was evaluated for dissolution, weight
variations, hardness and hardness variations. An experimental optimization
technique based on combined D-optimal design was applied to optimize the direct
compression process for PBC tablets.
Results: Experimental
data of Combined D-optimal design was analysed by Design-Expert software. Optimal solution of process of direct
compresion PBC tablet included 1.48% Magnesium stearate, 1.91% Aerosil, 46.5%
Starlac and 0.8 mm sieve.
Conclusion: The optimal
solution of process of direct compression PBC tablet was successfully estimated
by Design-Expert software.
Key words: Piroxicam-beta-cyclodextrin,
direct compression, experimental design.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Piroxicam là
kháng viêm Non-Steroid đầu tiên được áp dụng kỹ
thuật tạo phức theo kiểu chủ thể-khách thể.
Kết quả đă làm tăng tỷ lệ hấp thu và giảm
sự tác động trực tiếp gâp viêm dạ dày của
Piroxicam. Phức hợp Piroxicam-Beta-Cyclodextrin (PBC) là một
cấu trúc mà trong đó Piroxicam được tạo phức
với Beta-Cyclodextrin, một Oligosaccharide ṿng. Phức hợp
này cho phép những phân tử đơn Piroxicam được
giải phóng một cách riêng biệt trong hệ tiêu hóa thay
v́ ở dạng tinh thể. Điều đó làm cho Piroxicam
đạt sinh khả dụng tối đa. Do thời gian
tiếp xúc trực tiếp với niêm mạc dạc dày giảm
xuống nên nguy cơ gây viêm loét dạ dày cũng sẽ giảm.
Phương
pháp được lựa chọn để sản xuất
viên nén là phương pháp dập thẳng dựa vào liều
lượng và tính chất vật lư của thuốc như
là khả năng chịu nén và khả năng chảy của
hỗn hợp bột thuốc(4). Phương pháp
dập thẳng là quá tŕnh dập hỗn hợp bột bao
gồm hoạt chất và tá dược thành viên, không thông
qua quá tŕnh xử lư bột ban đầu(1).
Việc sản
xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng phát
triển hơn so với những phương pháp sản
xuất viên nén khác do mang lại hiêu quả cao(12).
Phương pháp dập thẳng có hiệu quả kinh tế
cao hơn, giảm được thời gian sản xuất
và là một xu hướng của tiêu chuẩn thực hành
sản xuất thuốc tốt (GMP). Mặt khác,
phương pháp dập trực tiếp c̣n khắc phục
những hạn chế như hoạt chất kém bền với
nhiệt độ và độ ẩm(9). Viên nén
được điều chế bằng phương pháp
dập thẳng nên tá dược ră được
đưa trực tiếp vào khối bột không thông qua
giai đoạn làm cốm và sẽ tiếp xúc trực tiếp
với dung dịch ḥa tan. Do
đó độ ḥa tan sẽ nhanh hơn(2). Một nhược điểm của
phương pháp dập thẳng là chỉ có thể áp dụng
đối với viên nén có tỉ lệ hoạt chất tối
đa 30%, do phần lớn các hoạt chất ở dạng
bột có độ chảy thấp và phân lớp(6).
Trước
đây, hầu hết việc xây dựng công thức và nâng
cấp quy mô thực hiện với sự thay đổi
giá trị của các biến (yếu tố) ở một
thời điểm, một cách ngẫu nhiên, và giữ lại
những biến khác không đổi để nghiên cứu
sự ảnh hưởng đến những biến
đặc trưng lên công thức hoặc quy tŕnh(8). Những thử nghiệm theo
phương pháp này dẫn đến sai số do không xét đến mối quan hệ cụ
thể giữa các tính chất của thành phẩm (các biến
đầu ra) với nguyên vật liệu và các thông số
quy tŕnh(7). V́ vậy, ngày nay thiết kế thực
nghiệm được sử dụng trong việc xây dựng
công thức và tối ưu hóa quy tŕnh sản xuất thuốc
trong công nghiệp dược để khắc phục
nhược điểm trên(3). Mục tiêu của
nghiên cứu này là phát triển viên nén Piroxicam 20mg bằng
phương pháp dập thẳng nhằm tăng độ
ḥa tan của viên.
PHƯƠNG PHÁP
Nguyên vật liệu
Hoạt chất gồm
Pyroxicam (Trung Quốc) và β – Clyclodextrin (Pháp) đạt
tiêu chuẩn BP2002 và USP28. Các tá dược gồm: Kollidon CL
M, Croscarmellose, Aerosil, Magnesi Stearat, Starlac. Máy thử độ
ḥa tan Erweka DT (Đức), máy quang phổ UV-Vis Simadzu 2550 (Nhật),
máy dập viên tâm sai Minipress II (Đức). Phần mềm
Design - Expert v7.0.0 Trial (Stat-Ease, Inc).
Phương
pháp nghiên cứu thực nghiệm
Qui
tŕnh điều chế viên nén PBC
Trộn các
nguyên liệu gồm phức PBC, Kollidon CL M, Croscarmellose S và
Starlac trong 12 phút. Thêm Magnesi stearat và Aerosil vào hỗn hợp
nguyên liệu đầu và trộn 3 phút để
được hỗn hợp đồng nhất. Đem hỗn
hợp bột đồng nhất dập viên có đường
kính 11 mm trên máy dập viên tâm sai Minipress II.
Tối ưu hóa quy tŕnh dập viên bằng
phương pháp dập thẳng:
22 quy tŕnh
khác nhau đă được sử dụng để làm dữ
liệu phân tích cho thiết kế D-Optimal kết hợp.
Magnesi stearat (x1), Aerosil(x2) and Starlac (x3)
là những biến độc lập của công thức tối
ưu và cỡ rây (x4) là biến độc lập
của quy tŕnh điều chế viên. Độ ḥa tan (y1),
độ phân tán khối lượng (y2), độ
cứng (y3)và độ phân tán dữ liệu độ
cứng là biến số phụ thuộc hay biến kết
quả. Tỷ lệ và giới hạn cao-thấp của
các yếu tố ảnh hưởng được tŕnh
bày ở Bảng 1:
Bảng 1. Những giới
hạn ràng buộc đối
với các yếu tố ảnh hưởng (biến độc
lập)
|
Yếu
tố
|
Đơn
vị
|
Mă hóa biến
|
Giới
hạn dưới
(mă hóa:
-1)
|
Trung tâm
(mă hóa:
0)
|
Giới
hạn trên
(mă hóa:
+1)
|
|
Lượng Mg stearate
|
%
|
x1
|
1
|
2
|
3
|
|
Lượng Aerosil
|
%
|
x2
|
0,5
|
1,5
|
2,5
|
|
Lượng Starlac
|
%
|
x3
|
44,4
|
46,4
|
48,4
|
|
Kích cỡ rây
|
mm
|
x4
|
0,8
|
|
1
|
Xác định các thông số của
của viên nén:
Sau khi dập
viên, viên nén được kiểm nghiệm theo các tiêu chuẩn
sau:
Thử nghiệm
độ ḥa tan: thử nghiệm độ ḥa tan của
viên nén PBC được thực hiện theo mô tả của
BP 2004. (British Pharmacopoeia 2004) với các điều kiện
như sau:
-
Thiết
bị: máy thử độ
hoà tan kiểu cánh khuấy.
-
Môi trường: 500 ml dung dịch đệm pH 7,4.
-
Tốc độ
cánh khuấy: 50 ṿng/ phút.
-
Nhiệt
độ: 37 oC ± 0.5.
-
Thời
điểm lấy mẫu: phút thứ 3
-
Thực
hiện định lượng xác định nồng
độ 6 mẫu ở bước sóng 354 nm và so sánh với
mẫu chuẩn:
Độ phân tán khối
lượng: độ phân tán khối lượng của
viên nén là những chỉ số tương ứng với
sự đồng đều hàm lượng của viên.
Cân khối lượng của 20 viên nén bằng cân phân tích
(Precisa XB 220A, Germany).
Hệ số phân tán của mỗi quy tŕnh được
xác định:
Xác định
độ cứng: 20 viên nén được lấy một
cách ngẫu nhiên và độ cứng được xác
định bằng máy đo độ cứng (Erweka, Germany).
Sau đó, xác định hệ số phân tán của độ
cứng.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Những
điều kiện cần thiết cho quá tŕnh tối
ưu hóa
Dữ liệu thực nghiệm:
dữ liệu thực nghiệm đầu vào của quá
tŕnh tối ưu hóa được lấy từ dữ
liêu thực nghiệm của quá tŕnh sàng lọc và nghiên cứu
sự tương quan của các yếu tố đối với
tính chất của viên nén PBC.
Bảng 2. Kết
quả thực nghiệm theo mô h́nh D-Optimal kết hợp
|
|
Nhóm
|
x1
|
x2
|
x3
|
x4
|
y1
|
y2
|
y3
|
y4
|
|
1
|
1
|
1
|
0,5
|
48,4
|
0,8
|
52,91
|
0,64
|
78,8
|
5,9
|
|
2
|
3
|
2,5
|
44,4
|
0,8
|
70,49
|
2,89
|
65,5
|
29
|
|
3
|
1
|
0,5
|
48,4
|
1
|
51,01
|
0,50
|
75
|
11,2
|
|
4
|
2
|
2,5
|
45,4
|
1
|
68,81
|
1,16
|
74,9
|
8,8
|
|
5
|
2
|
1,5
|
46,4
|
0,8
|
63,43
|
0,89
|
82,3
|
6
|
|
6
|
3
|
2,5
|
44,4
|
0,8
|
71,35
|
2,69
|
56,2
|
30,6
|
|
7
|
3
|
1,5
|
45,4
|
1
|
64,91
|
0,93
|
74,3
|
17,7
|
|
8
|
3
|
0,5
|
46,4
|
0,8
|
67,84
|
1,11
|
51
|
25,6
|
|
9
|
2
|
3
|
1,5
|
45,4
|
0,8
|
61,88
|
0,94
|
78,5
|
10,3
|
|
10
|
2
|
1
|
46,9
|
0,8
|
64,19
|
0,67
|
80,2
|
8,1
|
|
11
|
3
|
2,5
|
44,4
|
1
|
73,69
|
0,53
|
68,4
|
24,7
|
|
12
|
1
|
2,5
|
46,4
|
0,8
|
71,87
|
1,17
|
79,3
|
10,9
|
|
13
|
2
|
1,5
|
46,4
|
1
|
59,29
|
0,90
|
82,8
|
4
|
|
14
|
2
|
1,5
|
46,4
|
1
|
58,99
|
0,91
|
83,3
|
4,2
|
|
15
|
1
|
2,5
|
46,4
|
1
|
67,06
|
0,74
|
73,5
|
5,5
|
|
16
|
3
|
2
|
2
|
45,9
|
1
|
65,64
|
1,28
|
85,7
|
8,1
|
|
17
|
3
|
0,5
|
46,4
|
1
|
71,24
|
0,84
|
59,1
|
21,8
|
|
18
|
1
|
0,5
|
48,4
|
0,8
|
55,52
|
0,62
|
75,5
|
4,5
|
|
19
|
1
|
0,5
|
48,4
|
1
|
50,41
|
0,62
|
73,5
|
6,1
|
|
20
|
3
|
0,5
|
46,4
|
1
|
71,43
|
1,13
|
49,6
|
31,8
|
|
21
|
2
|
1,5
|
46,4
|
0,8
|
62,84
|
0,65
|
88,3
|
6,42
|
|
22
|
2
|
1,5
|
46,4
|
0,8
|
62,34
|
0,56
|
86,4
|
7
|
Ghi
chú:
x1:
Tỉ lệ Mg stearate (%)
x2: Tỉ lệ Aerosil (%)
x3: Tỉ lệ Starlac (%)
x4: Kích cỡ rây xát hạt (mm)
y1: Độ ḥa tan của viên PBC ở
phút thứ 3(%)
y2: Độ phân tán khối lượng
(%)
y3: Độ cứng trung b́nh (N)
y4: Độ phân tán dữ liệu
về độ cứng (%)
Các trọng số đối với các tính chất
của phức (yi): các trọng số thu được
từ kết quả của quá tŕnh nghiên cứu sàng lọc
và tương quan ở Bảng 2.
Hàm mục
tiêu cho các tính chất của phức:
Bảng 3. Các thông số tối ưu
|
|
Mục tiêu
|
Giới hạn dưới
|
Giới hạn trên
|
Trọng số
|
|
x1
|
Trong khoảng
|
1
|
3
|
Mặc định
|
|
x2
|
Trong khoảng
|
0,5
|
2,5
|
Mặc định
|
|
x3
|
Trong khoảng
|
44,4
|
48,4
|
Mặc định
|
|
x4
|
Trong khoảng
|
0,8
|
1
|
Mặc định
|
|
y1
|
Tiến đến 66
|
50,41
|
73,69
|
Mặc định
|
|
y2
|
Tối thiểu
|
0,50
|
2,88
|
Mặc định
|
|
y3
|
Tối đa
|
49,6
|
88,3
|
Mặc định
|
|
y4
|
Tối thiểu
|
4
|
31,8
|
Mặc định
|
Quá tŕnh tối ưu được thực
hiện bằng phần mềm Design-Expert v7.0.0 (Stat-Ease,
Inc).
Giá trị tối ưu của biến
đầu vào và giá trị dư đoán tính chất sản
phẩm
Kết quả tối ưu
hóa bằng phần mềm Design-Expert v7.0.0 bao gồm các thống
số tối ưu của quy tŕnh dập viên và giá trị
dự đoán của độ ḥa tan, độ phân tán khối
lượng, độ cứng trung b́nh và độ phân tán
dữ liệu độ cứng được tóm tắt
ở Bảng 4:
Bảng 4. Kết quả tối
ưu và các giá trị dự đoán
|
Biến X
|
Tên
|
Giá trị
|
Biến y
|
Tên
|
Khoảng dự
đoán
|
|
x1
|
Tỉ lệ Mg stearat
|
1,48
|
y1
|
Độ ḥa tan
|
61,69 – 68,16
|
|
x2
|
Tỉ lệ Aerosil
|
1,91
|
y2
|
CV khối lượng
|
0,35 – 1,12
|
|
x3
|
Tỉ lệ Starlac
|
46,5
|
y3
|
Độ cứng trung b́nh
|
78,74 – 96,45
|
|
x4
|
Kích cỡ rây
|
0.8
|
y3
|
CV độ cứng
|
2,51 – 9,53
|
Các giải
pháp tối ưu
Với các thông số tối ưu ở Bảng 4, phần mềm
Design-Expert đă đưa ra được các giải pháp
tối ưu được tŕnh bày ở Bảng 5.
Bảng 5. Các giải pháp tối
ưu
|
|
x1
|
x2
|
x3
|
x4
|
y1
|
y2
|
y3
|
y4
|
Khả năng mong
muốn
|
|
1
|
1,48
|
1,91
|
46,5
|
0,8
|
64,91
|
0,73
|
87,59
|
5,87
|
0,94
|
|
2
|
1,6
|
2,32
|
46
|
1
|
65,99
|
1,05
|
78,99
|
5,67
|
0,86
|
Giải pháp 1 được
chọn lựa để tiến hành thực nghiệm kiểm
chứng v́ có khả năng mong muốn cao
nhất là 94%.
H́nh 3.1 Biểu
đồ tối ưu của giải pháp 1
H́nh 3.2 Biểu
đồ tối ưu của giải pháp 2
Kết quả
thực nghiệm kiểm chứng
Kết quả
thu được từ việc kiểm định 3 lô
viên điều chế theo qui tŕnh tối ưu hóa và các
thông số đă được dự đoán bởi phần
mềm Design-Expert.
Bảng 6. Kết
quả thực nghiệm kiểm chứng
|
Tính chất
|
Lô 1
|
Lô 2
|
Lô 3
|
|
Độ ḥa tan
|
62,1
|
65,27
|
65,61
|
|
Độ phân tán khối
lượng
|
1,2
|
0,88
|
1,21
|
|
Độ cứng
trung b́nh
|
87,1
|
82,2
|
86,05
|
|
Độ phân tán
dữ liệu độ cứng
|
7,08
|
7,72
|
8,3
|
KẾT LUẬN
Tất cả
các số liệu đánh giá 3 lô thực nghiệm kiểm
chứng đều nằm trong khoảng dự đoán của
phần mềm Design-Expert.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
British Pharmacopoeia (2004).The Stationary
Office, London,
pp.2499, A358.
2.
Gohel MC
(2005). A review of Co-processed Directly compressible excipients. J. Pharm.
Sci., 8(1): 76-93.
3.
Goutte F, Guemguem F, Dragan C, Vergnault G and Wehrle P
(2002). Power of experimental design
studies for the validation of pharmaceutical processes: case study of a
multilayer tablet manufacturing process. Drug Dev. Ind. Pharm.,
28(7): 841-848.
4.
Halbert G W
(1993). Pharmaceutical Development. In:
Griffin JP, Grady
JO and Wells FO editors. The Text Book of
Pharmaceutical Medicine. Greystone Books Ltd., Caulside Drive, Antrim,
N. Ireland, pp.39-40.
5.
Ibrahim and
Olurinola (1991). Comperative microbial contamination levels in wet granulation
and direct compression methods of tablet production. Pharm. Acta. Helv., 66: 293-301.
6.
Jivraj M,
Martini LG and Thomson CM (2000). An overview of different excipients useful
for the direct compression of tablets. Pharm. Sci. Technol., 3(2): 58-63.
7.
Kesavan JG
and Peck GE (1996). Pharmaceutical granulation and tablet formulation using
neural networks. Pharm. Dev. Technol., 1(4): 391-404.
8.
Martinello T, Kaneko TM, Velasco MVR, Taqueda MVS and
Consiglieri VO (2006). Optimization
of poorly compactable drug tablets manufactured by direct compression using the
mixture experimental design. Int. J. Pharm., 322 (1-2): 87-95.
9.
Shangraw RF
(1989). In: Liberman HA, Lachman L and Schwartz JB editors. Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, Vol. 01 , Mercel Dekker, Inc., New York,
pp.109-164.
10.
Strumpf M, Linstedt
U, Wiebalck A, Zenz M (2001), Treatment of low back pain – significance,
principles and dangers, 15, 320 – 325.
11.
Yasmeen R,
Shoaib MH and Khalid H (2005). Comparative Study of Different Formulations of
Atenolol. Pak. J. Pharm Sci., 18(1): 49.
12.
Zhang Y, Law
Y and Chakrabarti S (2003). Physical Properties and Compact Analysis of
Commonly Used Direct Compression Binders. AAPS Pharm. Sci. Tech., 4(4): 1-11.
