NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg

Đào Minh Duy [*], Lương Thị Hoài Trang*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh**

TÓM TẮT

Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX.

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu. Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL 100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng metoprolol trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng 274 nm.

Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu. Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,…). Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.

Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp.

Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài

ABSTRACT

FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE SUSTAINED-RELEASE PELLETS

Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29

Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing metoprolol succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX.

Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion and spheronization process. Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl cellulose to develop the sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol succinate was measured by UV- spectrometry.

Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the mixture of eudragit RS and RL 100 (95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and complied with the specification of USP XXX.

Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can be prepared and be used for effective treatment of hypertension.

Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau thắt ngực là những bệnh chiếm tỉ lệ cao và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay. Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính, nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng thuốc cũng cần phải được tuân thủ nghiêm ngặt theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dùng trong thời gian dài. Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu quả các bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim, thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Nhược điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn (3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên hiệu quả trị liệu không ổn định, dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục những nhược điểm này. Trong số các dạng bào chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng “dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều giờ.

Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc tạo ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và điều trị bệnh cao huyết áp còn góp thêm những kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong nước.

MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu

Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP XXX.

Đối tượng

Nguyên vật liệu

Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma (Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH 101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100 và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany), Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbH-Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan), ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA). Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất.

Trang thiết bị

Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 - Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva - England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 - Caleva - England), máy đo độ hoà tan (Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern - Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến (Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy cốm (ERWEKA Type GT- L Germany).

Phương pháp nghiên cứu

Bào chế pellet chứa metoprolol succinat

Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành phần công thức cũng như các thông số cần thiết cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet tạo thành.

Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet PTKD

Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất (GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao trên hệ thống nồi bao đường truyền thống, nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX.

Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất (GPHC). Thử nghiệm độ GPHC được thực hiện theo chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8; dùng cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình bày trong bảng 1.

Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích Metoprolol succinate theo USP XXX

Thời gian (giờ)

(%) hoạt chất phóng thích

< 25%

Từ 20 % đến 40 %

Từ 40 % đến 60 %

Không ít hơn 80 %

Định lượng metoprolol succinat. Lượng metoprolol succinat trong pellet và trong môi trường phóng thích hoạt chất được xác định bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274 nm.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Bào chế pellet chứa metoprolol succinat

Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất và tá dược trong điều chế pellet.

Thành phần chủ yếu của một pellet gồm dược chất, tá dược độn, tá dược dính. Tá dược độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo cầu cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose, tinh bột và cellulose vi tinh thể (avicel). Chúng có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ khác nhau. Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và tinh bột có ảnh hưởng đến bề mặt của pellet gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6).

Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá dược độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ dàng cho pellet nên được chọn để nghiên cứu xây dựng công thức CT 1- CT 4.

Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu.

Metoprolol succinat được trộn với tá dược độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút. Thời gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750 vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ. Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm).

Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng phương pháp đùn và tạo cầu

	Thành phần		Tỷ lệ (%)
	Thành phần		CT1	CT2	CT3	CT4
Khảo sát công thức	Metoprolol succinat		7,5	10	12,5	15
	Avicel PH 101		86,5 - 88,5	84 - 86	81,5 - 83,5	79 - 81
	PVP K30		2 - 4	2 - 4	2 - 4	2 – 4
	Dung môi (1)		vđ	vđ	vđ	vđ
	Tổng cộng		100	100	100	100
Tính chất pellet	P (%) (0,6 – 1,2 mm) (2)		98,8	99,25	99,06	73,75
	Mức độ cầu		++	+++	+++	+++
	Khối lượng riêng (g/ml)		-	0,76	0,72	-
Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu
Ép đùn (Extruder 20-Caleva)		Tốc độ máy	22 vòng/phút
Ép đùn (Extruder 20-Caleva)		Thời gian	Ép liên tục
Vo tạo hạt cầu (Spheronizer 250–Caleva)		Tốc độ máy	750 vòng/ phút
Vo tạo hạt cầu (Spheronizer 250–Caleva)		Thời gian	10 phút / lô 250 gam cốm ướt

⁽¹⁾Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75), (0 : 1)

⁽²⁾Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm

Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh sai số hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc, dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 – 4%. Trong thiết kế này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4% được khảo sát. Bên cạnh đó dung môi đóng vai trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép đùn và làm tròn hạt. Sự bay hơi dung môi quá nhanh dẫn đến không tạo hạt. Dung môi nhiều dẫn đến sự kết dính, hạt không đều. Cồn - nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi hạt, tính chất cầu của vi hạt.

Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo hạt, tuy nhiên độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất thấp so với các công thức sử dụng PVP với tỷ lệ 4%. Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so với hỗn hợp cồn nước.

Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ cầu và tỉ trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với tá dược dính PVP tỷ lệ 4%, dung môi nước được trình bày trong bảng 2.

Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT 1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng pellet thiếu độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao, bề mặt hạt nhẵn nhưng các hạt có xu hướng dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng đều. CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3 được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng nang số 0. Kết quả tính chất pellet metoprolol nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong bảng 3.

Bảng 3. Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều chế nâng cỡ lô theo qui trình đã khảo sát

Tính chất (CT 3)	Kết quả
Cảm quan (mắt thường hoặc soi kính lúp)	Hạt cầu, gần như cầu, đều
Hiệu suất tạo hạt (P %) P (<0,6 mm) P (0,6 – 0,8 mm) P (0,8 – 1,2 mm) P (>1,2 mm)	0,07 33,3 65,76 0,87
Độ ẩm (%) (n = 3)	4,23 ± 0,15
Độ mài mòn (%) (n = 3)	0,19 ± 0,001
Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n = 3)	0,7201 ± 0,0079
Tốc độ chảy (g/s) (n = 3)	12,15 ± 0,056
Hàm lượng metoprolol succinat (%) (n = 3)	12, 44 ± 1, 09

Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat.

Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet metoprolol PTKD

Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn các thông số của quá trình bao phim

Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC) do không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD (1, 3, 8). Các polyme khảo sát để bao phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao PTKD đối với các polyme này).

Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3 tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20%. Pellet metoprolol sau khi bao được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao thật thông qua xác định hàm lượng hoạt chất trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng GPHC theo tiêu chuẩn USP XXX (7) để chọn lựa polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế pellet metoprolol PTKD.

Công thức dịch bao và các thông số của qui

trình bao trên nồi bao đường được trình bày trong bảng 4

Bảng 4. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số qui trình bao trên nồi bao đường cải tiến

Công thức dịch bao (%)		Thông số bao với eudragit		Thông số bao với ethyl cellulose
Polyme (*)	7	Khối lượng pellet	70 – 100 g	Khối lượng pellet	70 – 100 g
Chất hoá dẻo	1,05(**)	Tốc độ nồi	20 – 25 v/ph	Tốc độ nồi	20 – 25 v/ph
Talc	3,5	Nhiệt độ khối viên	30 – 350C	Nhiệt độ khối viên	38 – 420C
Magie stearat	3,5	Áp suất phun	1 – 1,2 bar	Áp suất phun	1 – 1,2 bar
Ethanol 950	84,95	Tốc độ phun	10-25g dịch bao/giờ	Tốc độ phun	10-15g dịch bao/giờ

(*) : Polyme: nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC 45)

(**):Chất hóa dẻo Dibutyl sebacate (DBS) và Triethyl citrate (TEC) sử dụng với tỷ lệ 15% so với lượng polyme bao phim Chất chống dính là talc và magie stearat.

Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg

Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat (eudragit RL/RS 100)

Eudragit RL 100 và RS 100 là những polyme không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá, thường dùng để bao phim nhằm tạo tác động PTKD. Tính thấm của eudragit RL 100 cao hơn RS 100. Chúng có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp nhằm cải thiện khả năng GPHC của thuốc. Trong nghiên cứu này, eudragit RS 100 và eudragit RL 100 được phối hợp sử dụng trong công thức dịch bao với các tỷ lệ (50:50), (80:20), (90:10), (95:5) và (100:0)

Kết quả thử độ GPHC cho thấy những công thức dịch bao với chất hóa dẻo TEC không thể kiểm soát độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, tốc độ phóng thích nhanh hơn nhiều so với tiêu chuẩn điều này có thể là do TEC tan trong nước tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn. Do đó chất hóa dẻo DBS (không tan trong nước) được sử dụng phối hợp chung với polyme bao phim và nhóm nghiên cứu đã tìm ra công thức dịch bao phù hợp, có khả năng kiểm soát tốc độ GPHC của pellet metoprolol trong 20 giờ. Tốc độ GPHC càng chậm khi tăng dần tỷ lệ của Eudragit RS 100. Một số kết quả thực nghiệm được trình bày trong bảng 5 và bảng 6.

Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100 với tỉ lệ (80: 20) và (90: 10), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%

Thời gian (giờ)	Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
	RS: RL = 80:20			RS: RL = 90:10			USP XXX (%)
	Tỷ lệ lớp bao thực tế			Tỷ lệ lớp bao thực tế
	11%	16%	19%	9,4%	15,8%	17%
1	36,46	10,12	4,5	47,7	8,44	0,38	< 25
2	85,36	42,21	24,51	79,06	36,58	13,74
4	101,45	74,44	58,58	96,39	68,81	44,00	20 – 40
8		102,84	87,72	103,99	91,73	74,62	40 - 60
10				105,17	95,55	81,14
20							> 80

Bảng 6. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100 với tỉ lệ (95: 5), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%

Thời gian (giờ)	Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
	RS: RL = 95:05			USP XXX (%)
	Tỷ lệ lớp bao thực tế 10%	Tỷ lệ lớp bao thực tế 16,6%	Tỷ lệ lớp bao thực tế 20%	USP XXX (%)
1	23,86	4,98	0,09	< 25
2	50.68	6,94	3,67
4	75,68	22,55	13,97	20 – 40
8	92,79	53,55	41,51	40 – 60
20		97,59		> 80

Bảng 8. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao ethylcellulose, chất hóa dẻo TEC với tỷ lệ lớp bao thực tế 10, 15 và 16,5 %.

Thời gian (giờ)	Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)			USP XXX (%)
	Ethyl Cellulose, chất hóa dẻo TEC
	Tỷ lệ lớp bao thực tế 10%	Tỷ lệ lớp bao thực tế 15%	Tỷ lệ lớp bao thực tế 16,5%
1	24,3	9,94	4,58	< 25
2	51,91	13,5	9,92
4	81,49	26,63	22,56	20 – 40
8	102,97	61,73	52,25	40 – 60
12		84,02	77,59
20			98	> 80

Kết quả từ hình 1 và hình 2 cho thấy, độ GPHC của viên nang PTKD-EU và viên nang PTKD-EC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học phóng thích bậc 0. Đây là điều kiện lý tưởng cho dạng bào chế PTKD mà các nhà bào chế quan tâm.

KẾT LUẬN

Pellet chứa metoprolol succinat được điều chế thành công bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu với thành phần công thức và qui trình bào chế phù hợp. Việc sử dụng hỗn hợp eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc ethyl cellulose làm mang bao với tỷ lệ lớp bao khoảng 16,5% cho thấy chế phẩm điều chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX. Kết quả này cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Grant Heinicke, Joseph B. Schwartz (2007), Ammonio polymethacrylate-coated diltiazem: Drug release from single pellets – Pharm. Devel. Tech. 12, 285 – 296.

2. Michelle F. L. Law, Patrick B. Deasy (1998), “Use of hydrophilic polymers with microcrystalline cellulose to improve extrusion-spheronization”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 45 (1), 57-65

3. Nguyễn Thiện Hải, Huỳnh Thị Ngọc Hạnh, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm (2000), Khảo sát tốc độ phóng thích dược chất in vitro của một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa chlorpheniramin Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ bản 1, tập 4, trang 21-25.

4. S. Almeida Prieto, J. Blanco Mendez, F.J. Otero Espinar (2005), “Starch-dextrin mixtures as base excipients for extrusion-spheronization pellets”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 59, 511-521.

5. Sinha VR, Agrawal MK, Kumria R, Bhinge JR (2007), “Influence of Operational Variables on Properties of Piroxicam Pellets Prepared by Extrusion-Spheronization: A Technical Note”, AAPS PharmSciTech, 8(1), Article 20.

6. Sinha VR, Agrawal MK and R. Kumria (2005), “Influence of Formulation and Excipient Variables on the Pellet Properties Prepared by Extrusion Spheronization”. Current Drug Delivery, 2, 1-8.

7. USP XXX (2007), CD Rom

8. Zhi-wei Ye, Patrick Rombout, Jean Paul Remon, Chris Vervaet, Guy Van den Mooter (2007), Correlation between the permeability of metoprolol tartrate through plasticized isolated ethylcellulose/hydroxypropyl Methyl cellulose films and drug release from reservoir pellets, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67, 485–490.

[*] BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP.HCM ** BM Bào Chế, Đại Học Dược Hà Nội

Địa chỉ Liên hệ: TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg

ĐẶT VẤN ĐỀ

MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu

Đối tượng

Phương pháp nghiên cứu

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Bào chế pellet chứa metoprolol succinat

Bao phim pellet metoprolol succinate tạo pellet metoprolol PTKD

Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat (eudragit RL/RS 100)

Với dịch bao là ethyl cellulose

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO